Pierwsze wzmianki o Segedynie pochodzą z czasów starożytnych, a Ptolemeusz wymienia najstarszą nazwę miasta - Partiscum. Możliwe, że w tych okolicach mieściła się także siedziba władcy Hunów Attyli.
Nazwa Szeged została po raz pierwszy wymieniona w 1183 roku w dokumencie króla Béli III. W drugiej połowie stulecia na wyspie w Tiszy znajdował się rzymski sztab handlowy, a fundamenty zamku w Szegedzie sugerują, że budowla mogła zostać zbudowana na miejscu fortu. Do dziś zachował się tylko jeden narożny fragment zamku.
Podczas inwazji mongolskiej miasto zostało zniszczone, a jego mieszkańcy uciekli do pobliskich bagien, ale wkrótce wrócili i przebudowali swoje miasto. W XIV wieku, za panowania Ludwika Wielkiego, Szeged stał się najważniejszym miastem południowych Węgier, a gdy armie tureckie zbliżyły się do Węgier - strategiczne znaczenie Szegedu wzrosło. Król Zygmunt Luksemburski dla obrony zbudował wysoki mur wokół miasta.
W 1498 roku Szeged uzyskał statusu królewskiego miasta. Szeged został po raz pierwszy zaatakowany przez wojska tureckie 28 września 1526 roku, ale został zajęty dopiero w 1543 i stał się administracyjnym centrum Ottomanów. Miasto zostało uwolnione od tureckiej władzy w dniu 23 października 1686 roku i odzyskało wolną pozycję królewską w 1715 r. W 1719 r. Szeged otrzymał herb od Karola III (używany dziś). W ciągu następnych kilku lat Szeged rozwijał się i otwierały się przed nim nowe perspektywy.
W mieście między 1728 a 1744 rokiem przeprowadzono procesy czarownic, które zostały zainicjowane przez władze jako środek, aby usunąć problem publicznych skarg na susze i ich skutki - głód i epidemie chorób w mieście, kładąc odpowiedzialność na ludzi wśród nich, którzy bratali się z diabłem.
Obywatele Szegedu odgrywali ważną rolę w rewolucji węgierskiej w 1848 roku. Lajos Kossuth wygłosił tutaj słynną przemowę. Szeged był ostatnią siedzibą rewolucyjnego rządu w lipcu 1849 roku. Władcy Habsburgów ukarali przywódców miasta, ale później Szeged zaczął odnosić sukcesy i miasto uzyskało status królewskiego miasta w 1860 roku.
W 1879 roku miała miejsce wielka powódź, która dosłownie wymazała całe miasto z mapy Węgier (pozostało tylko 265 z 5723 domów i zmarło 165 osób). Cesarz Franz Joseph odwiedził miasto i obiecał, że "Szeged będzie piękniejszy niż kiedyś" i obietnicy dotrzymał. W następnych latach pojawiło się nowe, nowoczesne miasto z ruin, z pałacami i szerokimi ulicami, które znamy do dzisiaj.
Po I wojnie światowej Węgry straciły południowe terytorium Rumunii i Serbii, w wyniku czego Szeged stał się miastem przygranicznym, a jego znaczenie zmniejszyło się, ale gdy przejął role, które wcześniej należały do utraconych miast, powoli odzyskał utraconą pozycję. Uniwersytet Kolozsvár (obecnie Cluj-Napoca, Rumunia) przeniósł się do Szegedu w 1921 roku. W 1923 roku Szeged przejął funkcję siedzenia biskupiego z Temesvár (obecnie Timişoara, Rumunia). W latach dwudziestych dynamicznie wzrosła liczba ludności pochodzenia żydowskiego i osiągnęła najwyższy poziom w historii.
Szeged bardzo ucierpiał podczas II wojny światowej. Zginęło 6 000 mieszkańców miasta, żydowscy obywatele zostali osadzeni w gettach, następnie trafili do obozów zagłady. Armia radziecka zajęła miasto pod koniec 1944 roku.
W czasach komunizmu Szeged stał się ośrodkiem przemysłu lekkiego i przemysłu spożywczego. W okolicach miasta znaleziono ropę w 1965 roku. Obecnie obszar ten odpowiada 67% zapotrzebowania na ropę naftową w kraju. W 1962 roku Szeged stał się siedzibą Csongrád. Powstały całe nowe dzielnice, a wiele miast pobliskich (np. Tápé, Szőreg, Kiskundorozsma, Szentmihálytelek, Gyálarét) zostało włączonych do miasta w 1973 roku. Dziś Szeged jest ważnym miastem uniwersyteckim i popularną atrakcją turystyczną.