Podstawę zbiorów stanowiła kolekcja sztuki nowoczesnej grupy a.r., czyli „artystów rewolucyjnych” albo „awangardy rzeczywistej”, zgromadzona w latach 1929–1932 i uzupełniana do 1938 r. w kraju i za granicą. Inicjatorem i animatorem akcji pozyskiwania darów od artystów był malarz i teoretyk sztuki – Władysław Strzemiński, wspierany przez żonę – rzeźbiarkę Katarzynę Kobro, malarza Henryka Stażewskiego oraz poetów Jana Brzękowskiego i Juliana Przybosia. Zbiór stanowi przegląd awangardowych nurtów końca lat 20. XX w. z reprezentacją dzieł znanych artystów z kręgu abstrakcji, kubizmu, dadaizmu, surrealizmu, formizmu, „czystej formy” Witkacego czy unizmu. Kolekcja została zainicjowana w formie bezpłatnego przekazywania prac przez twórców z wielu państw pomimo różnych idei artystycznych.
Pierwotnie Muzeum Sztuki mieściło się na piętrze dawnego ratusza przy pl. Wolności i jego nazwa brzmiała: Muzeum Historii i Sztuki im. Juliana i Kazimierza Bartoszewiczów (to rodzina, która przekazała miastu cenną kolekcję sztuki w latach 1928–1930). Po raz pierwszy sztukę awangardową grupy a.r. udostępniono publiczności 15 lutego 1931 r. Powierzenie w 1935 r. kierownictwa muzeum Marianowi Minichowi zaowocowało poszerzeniem zbiorów o dzieła polskiej sztuki nowoczesnej. Pod obecną nazwą Muzeum Sztuki w Łodzi zaczęło działać w 1950 r.
