Początki Murcji sięgają 825 roku. Wówczas miasto znane było pod nazwą Medinat Mursiya i podlegało emiratowi arabskiemu. Arabowie wykorzystali prąd rzeki Segury do zbudowania skomplikowanej sieci kanałów irygacyjnych, które przyczyniły się do rozwoju i wzbogacenia miasta. Po upadku Kalifatu Kordoby w 1031 r. Murcja przeszła pod rząd Almerii, Toledo i Sewilli, a latach 1223 - 1243 była nawet stolicą niezależnego królestwa. W tym czasie Murcia była bardzo zamożnym miastem, znanym z ceramiki, wyeksportowanym do miast włoskich, a także jedwabiu i przemyśle papierniczym, pierwszym w Europie. Na mocy traktatu z Alcaraz w 1243 roku, król chrześcijański Ferdynand III z Kastylii uczynił Murcię protektoratem, dostając się do Morza Śródziemnego, a Murcja była chroniona przed Granadą i Aragonią. Chrześcijańska ludność miasta stała się większością, ponieważ imigranci wylali się z prawie wszystkich części Półwyspu Iberyjskiego. Chrześcijańską imigrację zachęcono do założenia lojalnej bazy chrześcijańskiej. Te środki doprowadziły do buntu muzułmańskiej populacji w 1264 r., który w 1266 r. został stłumiony przez Jakuba I Zdobywcę, który sprowadził ze sobą aragońskich i katalońskich imigrantów. Po tym, za panowania Alfonsa X Mądrego, Murcia była jedną ze stolic wspólnie z Toledo i Sewillą. W 1304 r. Murcia została ostatecznie włączona do Kastylii na mocy Traktatu z Torrellas.
W późniejszych okresach znaczenie Murcji zmalało, ponieważ zmniejszył się handel na Morzu Śródziemnym i na trasach oceanicznych z powodu wojen między chrześcijanami a Imperium Ottomańskim. Dobrobyt gospodarczy Murcji skończył się w związku z kryzysem w XIV wieku - ze względu na położenie graniczne z muzułmańskim Królestwem Granady dochodziło do licznych konfliktów, ale gospodarka rozkwitła po jego podboju w 1492 i ponownie w XVIII wieku, korzystając w znacznej mierze z boomu w przemyśle jedwabiu. Większość zabytków w mieście pochodzi właśnie z tego okresu. W tym stuleciu Murcia odegrała ważną rolę w zwycięstwie Bourbonów w wojnie o sukcesję hiszpańską, dzięki kardynałowi Belluga. W 1810 r. Murcia została zrabowana przez wojska napoleońskie.
W 1829 roku miało miejsce wielkie trzęsienie ziemi, które zdziesiątkowało populację Murcji wraz z epidemią dżumy i cholery. Miasto i okolica uległy poważnym zniszczeniom wskutek powodzi z 1651, 1879 i 1907 roku, chociaż konstrukcja wałów pomogła powstrzymać kolejne powodzie rzeki Segura. Popularny deptak dla pieszych, Malecon, biegnie wzdłuż szczytu wału.
Murcja jest stolicą prowincji Murcja od 1833 roku. Od utworzenia prowincji autonomicznej Región de Murcja w 1982 roku miasto i jego okolica stało się siódmą najbardziej zaludnioną gminą w Hiszpanii. Trzęsienie ziemi w rejonie Morza Śródziemnego i w Serbii spowodowało wstrząsy w regionie Murcja o maksymalnej intensywności siedmiu stopni w skali Richtera w dniu 11 maja 2011 roku. Osiem osób zostało zabitych, a ponad 400 zostało rannych.